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腺病毒的生存之道
時(shí)間:2021-07-29   來源:華南生物   作者:李建磊

        腺病毒是一個(gè)大家庭。腺病毒科含有多個(gè)屬,可以感染哺乳動(dòng)物、禽類、魚、青蛙等多種生物。腺病毒為雙鏈DNA病毒,沒有囊膜,外層為由1600多個(gè)分子組成的衣殼,血清型眾多,耐酸、耐低溫、耐有機(jī)溶劑。六鄰體上面插著纖維尾絲(主要保護(hù)性抗原),讓病毒形似通訊衛(wèi)星。

        病毒的纖維尾絲和六鄰體一同結(jié)合細(xì)胞表面受體,之后被細(xì)胞攝入,被內(nèi)體包被。病毒在內(nèi)體的酸性環(huán)境中降解,移行到細(xì)胞質(zhì),將基因組釋放到細(xì)胞核內(nèi)。細(xì)胞核內(nèi)的酶協(xié)助腺病毒轉(zhuǎn)錄,在轉(zhuǎn)錄時(shí)間上,腺病毒并非同時(shí)轉(zhuǎn)錄,而是分先后次序依次轉(zhuǎn)錄,有條不紊,井然有序。

腺病毒的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯的特點(diǎn)

        腺病毒的基因組復(fù)制效率高于宿主細(xì)胞自身的復(fù)制效率,因?yàn)橄俨《緝蓷l雙鏈均為同時(shí)的連續(xù)復(fù)制,而且復(fù)制起始不需要引物,只需要結(jié)合在病毒雙鏈DNA末端的病毒蛋白來引導(dǎo)合成。

       腺病毒會(huì)搶奪利用宿主細(xì)胞的蛋白來協(xié)助自己的復(fù)制和合成。腺病毒侵入宿主細(xì)胞后,產(chǎn)生E1A蛋白,把感染細(xì)胞帶入復(fù)制周期(即使細(xì)胞處于非復(fù)制狀態(tài))。這樣,腺病毒就會(huì)有源源不斷地來源于宿主細(xì)胞的蛋白原料用于自己的復(fù)制。更卑鄙的地方在于,腺病毒會(huì)通過關(guān)閉細(xì)胞DNA合成通道而防止原料被宿主用盡。

        腺病毒會(huì)將自身DNA復(fù)制與宿主細(xì)胞復(fù)制周期分開,使得病毒DNA復(fù)制次數(shù)遠(yuǎn)高于細(xì)胞DNA復(fù)制,這給了細(xì)胞需要大量復(fù)制DNA而產(chǎn)生更多的原料的假象。病毒侵入細(xì)胞8小時(shí)后,新的病毒DNA在細(xì)胞核內(nèi)合成。腺病毒也想有快速的抗原漂移來應(yīng)對(duì)宿主的防御,其利用自身的校對(duì)能力極弱的DNA聚合酶來指導(dǎo)復(fù)制,而不使用細(xì)胞的有糾錯(cuò)能力的DNA聚合酶。但由于雙鏈DNA病毒的特性,其基因突變率還是很低。

        腺病毒感染細(xì)胞后,會(huì)產(chǎn)生兩種蛋白(E1B-55K、E4ORF6)來干擾細(xì)胞的mRNA從細(xì)胞核中釋放,這樣就保證了病毒mRNA的翻譯優(yōu)先于細(xì)胞mRNA的翻譯。腺病毒不僅接管感染細(xì)胞內(nèi)的DNA合成,也指揮細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成。病毒蛋白嚴(yán)格按時(shí)間來表達(dá),復(fù)制高效,單個(gè)感染細(xì)胞可產(chǎn)生近10萬個(gè)病毒顆粒,新病毒產(chǎn)生的數(shù)量超過其他很多病毒。

對(duì)宿主防衛(wèi)的逃逸

        雖然腺病毒在復(fù)制數(shù)量上超越了很多病毒,但復(fù)制過程相對(duì)較慢。從病毒入侵細(xì)胞到新病毒釋放出細(xì)胞大約需要2天的時(shí)間,相比輪狀病毒和流感病毒就慢了很多。這也間接地導(dǎo)致了腺病毒感染后的潛伏期較長。由于“慢”,獲得性免疫系統(tǒng)會(huì)被完全激活,機(jī)體免疫力完整而持久。由于“慢”,宿主防御系統(tǒng)有時(shí)間來攻擊,而腺病毒就要對(duì)抗宿主的防御系統(tǒng)。

        感染早期,E1B-55K和E1B-19K兩種蛋白被表達(dá)出來,前者阻斷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的基因轉(zhuǎn)錄,后者結(jié)合并失活引發(fā)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵宿主蛋白。從而抑制了細(xì)胞凋亡的進(jìn)行,使病毒能夠繼續(xù)順利在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。

        感染后期,腺病毒表達(dá)出E3-11.6K蛋白,該蛋白可破壞宿主細(xì)胞,使細(xì)胞裂解加速,達(dá)到快速釋放新病毒的目的。如果沒有這種蛋白,新病毒溢出細(xì)胞需要1星期左右的時(shí)間。

        腺病毒通過制造VARNA來抵抗干擾素的破壞。VARNA與蛋白激酶PKR(蛋白感受器)結(jié)合,使其失活,而使蛋白質(zhì)合成繼續(xù)進(jìn)行,避免了干擾素激活PKR。

        腺病毒避免病毒蛋白暴露在感染細(xì)胞表面,來對(duì)抗殺傷性T細(xì)胞對(duì)其的影響。腺病毒表達(dá)的E3-19K蛋白固定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi),與大部分MHC-Ⅰ類分子結(jié)合,阻止MHC-Ⅰ類分子將從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)捕獲的蛋白片段遞呈到細(xì)胞表面。

        腺病毒表達(dá)出的RID蛋白和E3-14.7K蛋白結(jié)合細(xì)胞表面的Fas受體,防止天然殺傷細(xì)胞與Fas受體結(jié)合而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。包含腺病毒在內(nèi)的幾乎所有病毒都不能防止天然殺傷細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞的顆粒酶作用,最終被宿主的免疫機(jī)制消滅。這弱點(diǎn)似乎對(duì)于病毒的繁衍來說是必要的,因?yàn)閮?yōu)秀的病毒不會(huì)讓宿主馬上死亡,而是和宿主達(dá)成一種繁殖與傷害的平衡,既保證了病毒繁衍的初衷,又不給宿主造成快速而致命的傷害。